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泛素化 / 去泛素化研究和藥物開發解決方案

圖 1 泛素/蛋白酶體系統的作用機理

泛素(Ub)或泛素樣蛋白(UBLs)的蛋白質修飾參與許多關鍵的細胞過程,例如細胞周期調節,DNA 修復,腫瘤發生,抗病毒途徑,最值得注意的是靶蛋白的蛋白酶體降解。 UBL 的泛素化和修飾具有相似的催化級聯,其需要三類酶的連續作用:E1 活化酶,E2 結合酶和 E3 連接酶。 最近的研究已經將 Ub / UBLs 修飾系統的失調與包括癌癥,免疫紊亂和神經變性在內的多種疾病聯系起來。 因此,超過 30 種 E2 和超過 600 種 E3 的組合提供的高底物特異性使得這些酶成為新的藥物靶標。

圖 2 新格諾康已經證實的有效的泛素酶的組合

Signalchem,是領先世界的提供泛素(Ubiquitin)相關研究產品的供應商,可為以泛素為主題的研究領域和藥物開發提供完整的解決方案。伊諾凱作為Signalchem北方區獨家代理商,致力于為廣大客戶提供優質的產品,專業的技術支持和便捷高效的物流服務。

新格諾康開發了一系列的產品,包括:

  • 酶;
  • Ub / UBL 改性劑
  • 泛素化,SUMO 化,ISG 化和 NEDD 化過程中的底物。

使用 Promega 的 AMP-GloTM 技術和優化的檢測方案,我們已經確定并驗證了酶組分的多種功能組合。 利用已建立的方案,已經評估了催化級聯中的每種酶對產生游離 AMP 的活性。 此外,已經使用測定系統獲得了泛素化酶的抑制特征,進一步證明了它們用于高通量篩選以鑒定用于藥物發現和開發程序的先導化合物的潛力。

圖 3 去泛素化酶的作用機制

(a)產生自由泛素分子從新轉錄的泛素前體蛋白。 (b)拯救被泛素標記的蛋白,從而逃避蛋白酶體或溶酶體的降解,起到穩定目標蛋白的作用。 (c)移去非降解泛素信號 (d,e)回收利用從降解的靶蛋白上脫落的泛素分子。 (f) 剪切泛素鏈,編輯泛素修飾。

如同其他的翻譯后修飾,泛素化是可逆的,可以被一大群蛋白酶逆轉,這些蛋白酶稱為去泛素化酶(DUBs)。大部分的去泛素化酶可以把泛素從底物蛋白分解釋放出來,編輯泛素鏈和處理泛素前提體,有一些去泛素酶和相關的酶與編輯或處理泛素樣蛋白以及結合蛋白有關。常見的例子就是 SENP(sentrin,SUMO-特異性蛋白酶),這個酶可以處理 SUMO 前體和 SUMO 結合蛋白。

人類基因組中大概有 103 個去泛素化酶被識別,根據序列和保守性區域的序列,它們可以分成 6 個家族:

  • USPs(泛素特異性蛋白酶);
  • UCHs (泛素 c-端水解酶);
  • MJDs (含有 Machado-Joshphin 區域的蛋白酶);
  • OUTs(卵巢癌蛋白酶);
  • MINDYs (motif-interacting with ubiquitin-containing novel DUB family) ;
  • JAMMs (JAB1, MPN, MOV34 family)。

ENPs 和前 5 個家族是半胱氨酸蛋白酶,JAMMS 是鋅金屬蛋白酶。

圖 4 新格諾康公司已開發出的去泛素化酶家族

去泛素化酶的失調造成各種散發性疾病和遺傳疾病。在很多中人類腫瘤中,已經發現編碼 DUBs 的基因出現突變。以 DUBs 為藥物靶點作為抗腫瘤治療的策略,在 Bortezomib 的治療機理中已被證實。Bortezomib 是一種廣譜的泛素蛋白酶體系統的抑制劑,用于治療多發性黑色素瘤。但是這個治療方法由于缺乏特異性而被限制使用,缺乏特異性造成毒性作用。對于特異的疾病針對單一 DUBs 治療會是更好的策略。

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Ubiquitin/ubiquitin like(泛素/泛素樣蛋白)

名稱 貨號 分子標記 表達系統 基因片段 基因號
ISG15,蛋白 Uncatalogued HIS tag 大腸桿菌表達 全長
NEDD8,蛋白 Uncatalogued HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_006156
SUMO1 (UBL1), 蛋白 S293-31H HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_003352
SUMO2 蛋白 S294-31H HIS tag 大腸桿菌表達 全長 BC008450
SUMO3 蛋白 S295-31H HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_006936
Ubiquitin,蛋白 U06-54N tag-free 大腸桿菌表達 全長 NM_018955

E1 活化酶

名稱 貨號 分子標記 表達系統 基因片段 基因號
UBA1 (UBE1), 活性酶 U201-380G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_003334
SAE1/UBA2 復合物, 活性酶 U208-380G His/GST 昆蟲表達 全長 NM_005500
UBA6, 活性酶 U206-380G GST tag 昆蟲表達 全長 AL832458
UBA7(UBE1L), 活性酶 U207-380G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_003335
UBA1 (UBE1),活性酶 U201-30G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_003334
UBA2 (SAE2),蛋白 U202-30G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_005499
UBA3 (UBE1C),蛋白 U203-30G GST tag 昆蟲表達 全長 BC022853
UBA7 (UBE1L) ,蛋白 U207-30G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_003335
UBLE1A (SAE1) ,蛋白 U208-30G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_005500

E2 結合酶

名稱 貨號 分子標記 表達系統 基因片段 基因號
UBE2A, 活性酶 U210-380H His tag 大腸桿菌表達 全長 NM_003336
UBE2C, 活性酶 U212-380H His tag 大腸桿菌表達 全長 NM_007019
UBE2D1 (UBCH5A), 活性酶 U213-380H His tag 大腸桿菌表達 全長 NM_003338
UBE2D2 (UBC4), 活性酶 U214-380H His tag 大腸桿菌表達 全長 NM_001093036
UBE2D3 (UBCH5C), 活性酶 U215-380H His tag 大腸桿菌表達 全長 NM_003340
UBE2E1 (UBCH6), 活性酶 U217-380H His tag 大腸桿菌表達 2-末端 NM_003341
UBE2E3 (UBCH9), 活性酶 U219-380H His tag 大腸桿菌表達 全長 NM_006357
UBE2G1 (UBC7), 活性酶 U221-380H His tag 大腸桿菌表達 全長 NM_003342
UBE2I (UBC9), 活性酶 U224-380H His tag 大腸桿菌表達 全長 NM_003345
UBE2K (UBC1), 活性酶 U227-380H His tag 大腸桿菌表達 全長 NM_005339
UBE2L6 (UBCH8), 活性酶 U229-380H His tag 大腸桿菌表達 全長 NM_004223
UBE2N (UBC13), 活性酶 U231-380H His tag 大腸桿菌表達 2-末端 NM_003348
UBE2O, 活性酶 U232-380G GST tag 昆蟲表達 全長 BC022237
UBE2B,蛋白 U211-30H HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_003337
UBE2F,蛋白 U220-30H HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_080678
UBE2H,蛋白 U223-30H HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_003344
UBE2J1,蛋白 U225-30G GST tag 昆蟲表達 全長 BC013973
UBE2L3 (UBCH7),蛋白 U228-30H His tag 大腸桿菌表達 全長 NM_003347
UBE2R1,蛋白 U234-30H HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_004359
UBE2R2 (UBC3B),蛋白 U235-30H HIS tag 大腸桿菌表達 2-末端 NM_017811
UBE2U,蛋白 U237-30G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_152489
UBE2V2,蛋白 U239-30H HIS tag 大腸桿菌表達 2-末端 NM_003350
UBE2W (UBC16),蛋白 U240-30G GST tag 大腸桿菌表達 全長 BC010900
UBE2Z (USE1),蛋白 U241-31H HIS tag 大腸桿菌表達 109-末端 NM_023079

E3 ligase(E3 連接酶)

名稱 貨號 分子標記 表達系統 基因片段 基因號
BIRC3, 活性酶 B280-380G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_001165
BIRC7, 活性酶 B281-380G GST tag 昆蟲表達 全長 BC014475
HERC4, 活性酶 H265-381G GST tag 昆蟲表達 642-末端 NM_015601
MGRN1, 活性酶 M287-380G GST tag 昆蟲表達 2-末端 NM_015246
RanBP2, 活性酶 R230-381H His tag 大腸桿菌表達 2553-2838 NM_006267
RNF34 (CARP), 活性酶 R296-380G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_025126
RNF34L (CARP2), 活性酶 R297-380G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_001017368
TRIM37, 活性酶 T292-380G GST tag 昆蟲表達 全長 BC036012
WWP2, 活性酶 W297-380G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_007014
CBL,蛋白 C272-381G GST tag 大腸桿菌表達 1-375 NM_005188
FANCL,蛋白 F289-30G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_018062
Parkin,蛋白 P215-30G GST tag 昆蟲表達 全長 BC022014
PRPF19,蛋 P270-30G GST tag 昆蟲表達 2-末端 NM_014502
STUB1 (CHIP),蛋白 C268-30H HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_005861
SYVN1 (HRD1),蛋白 S284-31G GST tag 昆蟲表達 226-末端 NM_172230
TRIM32,蛋白 T291-30G GST tag 昆蟲表達 2-末端 NM_012210
TRIM37 ,蛋白 T292-30G GST tag 昆蟲表達 全長 BC036012
WWP1,蛋白 W296-30G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_007013
WWP2,蛋白 W297-30G GST tag 昆蟲表達 全長 NM_007014

E3 連接酶底物

名稱 貨號 分子標記 表達系統 基因片段 基因號
RanGAP1 Protein R298-31H His tag 大腸桿菌表達 418-末端 NM_002883

DUBs(去泛素化酶)

名稱 貨號 分子標記 表達系統 基因片段 基因號
AMSH, 活性酶 未編號 HIS tag 昆蟲表達 全長 NM_006463
JosD2, 活性酶 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長
OTUB2, 活性酶 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_023112
SENP1, 活性酶 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_014554
SENP2, 活性酶 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_021627
SENP8, 活性酶 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_145204
TNFAIP3, 活性酶 未編號 HIS tag 昆蟲表達 全長 NM_006290
UCHL1, 活性酶 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_004181
UCHL3, 活性酶 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_006002
UCHL5, 活性酶 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_015984
USP2, 活性酶 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_004205
USP5, 活性酶 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_003481
USP7 (N-端), 活性酶 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 N-端, 25-580 氨基酸 NM_003470
USP8, 活性酶 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_005154
USP11, 活性酶 未編號 GST tag 昆蟲表達 全長 NM_004651
USP15, 活性酶 未編號 GST tag 昆蟲表達 全長 NM_006313
USP16, 活性酶 未編號 GST tag 昆蟲表達 全長 NM_006447
USP20, 活性酶 未編號 GST tag 昆蟲表達 全長 NM_006676
USP28, 活性酶 未編號 GST tag 大腸桿菌表達 全長
USP35, 活性酶 未編號 GST tag 昆蟲表達 全長
BAP1,蛋白 未編號 HIS tag 昆蟲表達 全長 NM_004656
OTUB1,蛋白 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_017670
MINDY1,蛋白 未編號 GST tag 昆蟲表達 全長 NM_018379
OTUD6B,蛋白 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_016023
OTULIN,蛋白 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長
USP10,蛋白 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長 NM_005153
USP14,蛋白 未編號 GST tag 大腸桿菌表達 全長 NM_005151
USP25,蛋白 未編號 GST tag 大腸桿菌表達 全長 NM_013396
USP46,蛋白 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長
USP51,蛋白 未編號 GST tag 昆蟲表達 全長 NM_201286
TRABID,蛋白 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長
YOD1,蛋白 未編號 HIS tag 大腸桿菌表達 全長

相關抗體

名稱 貨號 簡述 簡述
Anti-UBA2 (SAE2) U202-63R 多抗,家兔, IgG WB, ELISA, ICC, IF
Anti-Ubiquitin (UBB) U06-62R 多抗,家兔, IgG ELISA, IHC, WB
Anti-UBA1 (UBE1) U201-62R 多抗,家兔, IgG ELISA, IHC, WB

以去泛素化酶為靶點的新藥篩選技術平臺

在許多篩選實驗室中,目前使用二十年前建立的基于穩態熒光的測定方法測量 DUB 酶活性。該方法使用的熒光底物,例如 C-末端 7-酰氨基標記泛素蛋白 4-甲基香豆素標記的(Ub-AMC),或羅丹明 110 標記泛素蛋白 C-末端(Ub-Rho)。這些底物被各種 DUB 有效裂解或水解,釋放出高度熒光的部分。雖然該測定已用于各種 DUB 抑制劑篩選,例如用于鑒定 USP1 和 USP7 抑制劑,但是一個顯著的缺點,特別是對于 Ub-AMC,是它易于受到許多小分子表現出的熒光干擾。而且,這些底物含有肽鍵,與大多數天然 DUB 底物有著顯著的差異。因此,處理這種底物需要 DUB 以非生理方式起作用,從而可能降低發現將在細胞或治療環境中起作用的化合物的前景的可能性。

圖 5 新格諾康開發的去泛素化酶篩選技術

為了克服 DUB 活性測定中存在的這些障礙,新格諾康開發了一種基于化學合成的含有異肽鍵的發光 DUB 底物的新方法。DUB 的催化作用從底物中釋放出一種可發光小分子的前體,它在進一步酶反應后即可產生明亮的發光。這種生物發光分析已被我們用于檢測代表半胱氨酸和金屬蛋白酶類別的所有六個 DUB 家族的活性,并且與標準熒光分析相比,顯示出更寬的線性范圍,更高的靈敏度和更低的檢測限。該平臺已經證明與 DUB 抑制劑高通量篩選具有兼容性,因此可以滿足為 DUB 靶向設計的大型化合物庫進行評估的需求。

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